化合物的生物活性和毒性的计算预测研究

【摘要】在药物研究中,候选药物的生物活性和毒性是备受关注的两个重要问题。一是候选药物的生物活性,如与药物靶标的结合能力、抑制或激活能力。候选药物的生物活性越高,则其成功率越高。二是候选药物的毒性,如心脏毒性、肝脏毒性、肌肉毒性等。候选药物的毒性越低,则其成药机率越大。化学信息学中的多种技术,如自组织神经网络、支持向量机、聚类分析等,可以用于化合物结构与生物活性及毒性的关系研究。利用化学信息学手段,基于现有的庞大实验数据,可以解决药物研究中的上述两个问题。采用化学信息学的多种计算方法,本论文主要对以下四个方面进行了研究：(一)对水解酶和氧化还原酶催化的反应的分类研究：酶催化反应与药物在体内的代谢、药理和毒性密切相关。传统的酶反应分类方法是EC分类系统,该方法着眼反应的各种特征,如反应类型、反应底物、被转移的基团等。本研究基于反应中心断裂和生成的化学键,选择局部原子电荷差异、6-电负性差异、π-电负性差异、化学键的有效极化率、负电荷的离域稳定性和正电荷的离域稳定性6个描述符,采用自组织神经网络、支持向量机和聚类分析方法对水解酶催化的311个反应和氧化还原酶催化的651个反应进行了分类预测,预测正确率均大于90%,并且与EC分类系统一致。(二)对Src酪氨酸激酶ATP竞争性抑制剂和非抑制剂的分类研究：对Src酪氨酸激酶的抑制是前列腺癌、乳腺癌等多种疾病的有效治疗手段。本研究收集了686个Src激酶ATP竞争性抑制剂和1941个非抑制剂,基于23个物理化学描述符,利用自组织神经网络和支持向量机方法,进行了Src激酶抑制剂与非抑制剂的分类预测,预测正确率均超过98%。(三)对肌肉病变毒性和横纹肌溶解毒性的预测研究：肌肉病变毒性和横纹肌溶解毒性是他汀类药物的少见却比较严重的毒副作用,是他汀类药物的研究热点。本研究收集了232个引起肌肉病变毒性、117个不引起肌肉病变毒性、186个引起横纹肌溶解毒性以及117个不引起横纹肌溶解毒性的化合物,利用自组织神经网络和支持向量机方法,基于化合物的物理化学性质描述符,分别对肌肉病变毒性和横纹肌溶解毒性进行了预测,预测正确率均大于80%。发现原子电荷、电负性、极性等相关描述符与化合物的肌肉病变毒性和横纹肌溶解毒性有一定的关系；另外还分析了化合物子结构与肌肉病变毒性和横纹肌溶解毒性的关系,发现一些子结构能够更频繁或者只出现在引起肌肉病变毒性或横纹肌溶解毒性的化合物中。(四)对化合物生物活性极化的系统性分析和预测研究：化合物活性极化是指化合物的结构相似但其活性差异很大(通常定义活性差异,如Ki值差异,大于2个数量级),即结构上的微小改变对其活性有很大影响。目前,在化合物活性极化研究中,化合物结构相似性一般以分子指纹图谱的Tanimoto相似性值表征。在本研究中,首先采用子结构关系评估化合物的结构相似性,利用只有一个子结构不同的化合物对(即匹配分子对)来替代计算化合物的具体相似性数值,进行了化合物活性极化的系统性分析(只考虑Ki值小于10μM的化合物)。从BindingDB数据库中收集了包含至少5个化合物的621个不同生物活性数据集,基于匹配分子对,系统地分析了每个数据集中的化合物活性极化以及其频率。研究发现,在活性极化化合物对中,大小分别为5-8个和1-3个重原子的子结构相互转换经常发生,而且大部分数据集中化合物活性极化频率均比较低。其次,本研究还选择了黑素皮质素受体4(melanocortinreceptor4)、凝血酶(thrombin)、腺苷a3受体(adenosinea3receptor)等9个数据集,利用支持向量机方法,进行活性极化匹配分子对的预测研究。设计了子结构差异核函数、子结构对核函数、匹配分子对核函数等新核函数。利用设计的新核函数,9个数据集的活性极化匹配分子对预测的平均真阳性率和F-score分别为86.2%和84.3%,平均精度和准确率分别为82.9%和95.8%。本研究中活性极化匹配分子对的预测是活性极化研究方面的首例。综上所述,本论文利用化学信息学方法对化合物的生物活性和毒性进行了计算研究。以上四个方面的研究均得到了良好的结果。
【作者】胡小英；
【导师】阎爱侠；
【作者基本信息】北京化工大学，化学工程与技术，2012，博士
【关键词】酶催化反应分类；Src酪氨酸激酶；肌肉病变毒性；横纹肌溶解毒性；化合物活性极化；匹配分子对；自组织神经网络；支持向量机；

【参考文献】
[1]胡紫芳.超临界水中焦化废水的除盐及催化降解研究[D].天津大学,化学工程,2013,硕士.
[2]宋艳玲.五肽胃泌素及丙谷胺对人胃癌SGC7901细胞增殖及RegⅣ表达的影响[D].延安大学,内科学,2014,硕士.
[3]周波,胡骁,周辉.挖掘机器人控制系统CAN总线接口[J].武汉科技大学学报(自然科学版),2002,03:288-292.
[4]崔欣.多智能体系统的无模型自适应控制及在多交叉口信号灯协调控制中的应用[D].北京交通大学,2015.
[5]卢星远.辽宁省统筹城乡医疗保险研究[D].辽宁大学,社会保障,2012,硕士.
[6]徐海霞.网络环境支持下大学生学习动机现状及其影响因素研究[D].西北师范大学,教育技术学,2013,硕士.
[7]范瑞.BaFe_(12)O_(19)/ZnFe_2O_4磁性纳米复合材料制备与性能研究[D].兰州理工大学,凝聚态物理,2013,硕士.
[8]严晓军.分子离子研究装置低能传输线设计[D].兰州大学,核能与核技术工程（专业学位）,2013,硕士.
[9]龚月.Cu_2S、CuInS_2纳米结构的合成及其光电性能的研究[D].华中科技大学,2012.
[10]檀林峰.美铝渤海铝业有限公司人力资源发展战略研究[D].燕山大学,工商管理,2013,硕士.
[11]张巍.HE公司相关多元化发展战略研究[D].首都经济贸易大学,工商管理（专业学位）,2014,硕士.
[12]温祖谋.国内外制革与皮革化工信息综述[J].中国皮革.1993(10)
[13]张夏莹.高水平研究型大学组织结构与管理优化研究[D].浙江大学,2007.
[14]魏巍.基于CAN总线的商用车智能数字仪表开发[D].华中科技大学,动力机械及工程,2013,硕士.
[15]刘松丽.民国皖人文学翻译初探[D].淮北师范大学,文艺学,2014,硕士.
[16]杨盼盼.基于模糊自适应PID控制的新型无功补偿与滤波装置[D].天津理工大学,控制工程,2013,硕士.
[17]王登瀛.工程方案选优的位分值法[J].长江水利教育.1992(04)
[18]张磊.动磁钢式磁悬浮平面电机的设计与建模研究[D].哈尔滨工业大学,控制科学与工程,2014,硕士.
[19]郝春雨.大型循环流化床机组脱硫改造方案设计[D].天津大学,电力系统及其自动化,2013,硕士.
[20]陈峰,翟庆生,王子甲.社会力行人仿真模型的分子动力学方法实现[J].系统工程理论与实践,2014,04:1003-1010.
[21]周燕萍.流动的身份：伍慧明《骨》中美籍华人的生存之道[D].四川外国语大学,英语语言文学,2013,硕士.
[22]陈波,杨庆山,武岳.大跨空间结构的多目标等效静风荷载分析方法[J].土木工程学报,2010,03:62-67.
[23]李春燕.基于GBS的教学设计应用研究[D].扬州大学,教育技术学,2011,硕士.
[24]宁晓然.从预设角度分析赵本山小品中的幽默[D].辽宁大学,外国语言学及应用语言学,2012,硕士.
[25]林大超,刘绍唐,覃源,李伟.H型钢轧制腰部变形缺陷的研究[J].四川冶金.1990(03)
[26]刘扬.超临界流体改性活性炭负载Ni催化剂加氢性能研究[D].兰州理工大学,化学工艺,2013,硕士.
[27]哈里德（KhalidSulimanAlamin）.苏丹学生习得动态助词“了”的偏误分析[D].西北师范大学,汉语国际教育（专业学位）,2013,硕士.
[28]马宇鹏.中型全功能通用卧式数控车床载荷谱的编制方法与应用研究[D].吉林大学,机械制造及其自动化,2014,硕士.
[29]陈明.频率法索力测定概率分析及参数识别[D].哈尔滨工业大学,桥梁与隧道工程,2014,硕士.
[30]林科学.软件测试/调试技术应用研究[D].南京气象学院,系统分析与集成,2004,硕士.
[31]邓贤兰,刘玉成,吴杨.井冈山自然保护区栲属群落优势种群的种间联结关系研究[J].植物生态学报,2003,04:531-536.
[32]陈晴晴.基于话语分析的中美公共图书馆法规比较研究[D].黑龙江大学,图书馆学,2013,硕士.
[33]王元冬.清代前期文化政策研究[D].青岛大学,专门史,2013,硕士.
[34]张玉.从恐惧管理理论看重症病情告知中的委婉语[D].西南大学,英语语言文学,2014,硕士.
[35]张跃栋.跨国并购与我国对策分析[D].吉林大学,世界经济,2004,硕士.
[36]杨前进.设备维护与过程监控的集成信息系统应用技术研究[D].机械科学研究院,2003.
[37]李云峰,陈建文,程代杰.关联规则挖掘的研究及对Apriori算法的改进[J].计算机工程与科学,2002,06:65-68.
[38]孟立.从沥青混合料的设计和改性沥青的试验结果看如何完善公路工程建设标准[J].交通世界.2004(08)
[39]王广府.汽车内的电磁辐射干扰及敏感度研究[D].重庆大学,电气工程,2014,硕士.
[40]魏中青,尹中荣,孙照富,张睿,孔祥伟.电子束熔炼炉过程参数远程监测系统的研发[J].冶金自动化,2014,03:85-88.
[41]高志民.拜占庭教会音乐探析[D].东北师范大学,世界历史,2014,博士.
[42]吕静.张洁婚恋小说中女性形象的精神历程[D].华侨大学,中国语言文学,2013,硕士.
[43]唐建维.关于对朱华先生“西双版纳热带山地雨林的植物多样性研究的一些问题讨论”一文中有关问题的说明[J].植物生态学报,2006,01:187-189.
[44]徐珊.生物质流化床的设计与热解制取生物油的研究[D].华中科技大学,环境科学,2013,硕士.
[45]周学良.潍坊钢渣水泥生产线集散控制系统[D].济南大学,控制工程,2012,硕士.
[46]蔡鹏.中国进口煤炭运输船队发展规划研究[D].大连海事大学,交通运输工程,2014,硕士.
[47]任锡沣.几类特殊的代理签名方案研究[D].杭州电子科技大学,通信与信息系统,2013,硕士.
[48]郝萍.基于工作流的技术文档管理系统的设计与实现[D].吉林大学,软件工程,2014,硕士.
[49]樊秋.双柱式桥墩抗震分析与研究[D].长安大学,建筑与土木工程（专业学位）,2013,硕士.
[50]唐银佐.武汉市失业保险制度功能实现研究[D].中国地质大学（北京）,公共管理,2014,硕士.